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過濾對一種 IgG2 亞型 EGFR 單抗中不溶性微粒的影響

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單抗SBP是目前國內生物制品中申報臨床試驗最多的品種,藥學研究證實與已上市RBP具有“質量相似性”是其作為SBP開發的先決條件,如果 SBP的產品質量明顯區別于原研產品,可以作為藥學研究存在重大缺陷,并作為審評不予通過的理由;反之,如果質量高度相似,那么可以根據相似的程度決定著后續非臨床、臨床研究是否可以簡化。本文以某IgG2亞型的EGFR單抗為例,使用FlowCam微流數字成像技術分析不溶性微粒這一關鍵質量屬性,發現其SBP候選藥與 RBP存在較大差異,蛋白聚集傾向明顯,說明研發和質控水平有待提高,為國內相關企業在單抗SBP 生產過程、制劑配方篩選、包材選用、儲運及臨床 應用等方面的研究提供思路與方法,以保證產 品質量、安全性和有效性,最終惠及廣大病患。

 

目的: 探討過濾操作對一種免疫球蛋白 G2immunoglobin G2IgG2)亞型表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptorEGFR)單克隆抗體(單抗)生物類似藥(similar biotherapeutic productSBP)候選藥中不溶性微粒的影響。

 方法:利用微流數字成像(microflow digital imagingMDI)技術對某廠家生產的 IgG2 亞型 EGFR 單抗 SBP 候選藥與其原研藥(reference biotherapeuticproductRBP)中不同粒徑的不溶性微粒進行比較;采用 0.22 μm 的濾器對 EGFR 單抗 SBP 候選藥進行過濾,并采用 MDI 法立即對不同粒徑和性質的不溶性微粒進行檢測和分析;再將過濾后的 EGFR 單抗SBP 候選藥在室溫靜置 2 h,并采用 MDI 法對不同粒徑和性質的不溶性微粒進行檢測和分析。

 結果:某IgG2 亞型 EGFR 單抗 SBP 候選藥中不同粒徑的不溶性微粒數量明顯高于 RBP;用 0.22 μm 的濾器過濾后,EGFR 單抗 SBP 候選藥中的不溶性微粒數由 8.51×10 5 粒·mL -1 降為 1.52×10 4 粒·mL -1 ,且主要成分蛋白聚體、氣泡和纖維均明顯減少;室溫靜置 2 h 后,其中的不溶性微粒數由 1.52×10 4 粒·mL -1 增加至 3.23×10 4 粒·mL -1 ,且增加的微粒主要為蛋白聚體。結論:與原研藥相比,該 EGFR 單抗 SBP 候選藥蛋白聚體水平較高,過濾后有明顯改善,但隨著放置時間延長,蛋白聚體含量又有明顯增加。這提示我們需加強研發,以提高 SBP 候選藥的產品質量、安全性和有效性。

關鍵詞:  單克隆抗體;過濾;不溶性微粒;蛋白聚體;微流數字成像技術

1 M D I法的穩定性和準確性

1 EG FR 單抗 SBP 候選藥與其 R BP 不溶性微粒檢測結果( x+sn=3

2 EG FR 單抗 SBP 候選藥過濾前后不同粒徑、不同成分不溶性微粒的比較(

x+sn=3

3 EG FR 單抗 SBP 候選藥過濾后及濾后 2h 不同粒徑、不同成分不溶性微粒的比較( x+sn=3

 討論

單抗SBP是目前國內生物制品中申報臨床試驗最多的品種,藥學研究證實與已上市RBP具有“質量相似性”是其作為SBP開發的先決條件,如果SBP的產品質量明顯區別于原研產品,可以作為藥學研究存在重大缺陷,并作為審評不予通過的理由;反之,如果質量高度相似,那么可以根據相似的程度決定著后續非臨床、臨床研究是否可以簡化。本文以某IgG2亞型的EGFR單抗為例,分析不溶性微粒這一關鍵質量屬性,發現其SBP候選藥與RBP存在較大差異,蛋白聚集傾向明顯,說明研發和質控水平有待提高,為國內相關企業在單抗SBP生產過程、制劑配方篩選、包材選用、儲運及臨床應用等方面的研究提供思路與方法 [12-14] ,以保證產品質量、安全性和有效性,最終惠及廣大病患。


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